Atropine is one of my favorite alkaloids. Possibly the best. It was first isolated in crystal from in 1831 by in Heinrich Mein, though it wasn't till 1833 that Nees von Esenbeck presented Mein's method, as described in "Ueber die Darstellung des Atropins in weissen Kristallen", in Annalen der Pharmacie. In the same issue of Annalen der Pharmacie, the authors Geiger and Hesse also posted about the isolation of atropine, in "Darstellung des atropins". I'm still reading and translating, but it seems that Geiger and Hesse made their discovery independently of Mein, but later.
Here's a link to the Mein paper with a forward by Nees Von Esenbeck. I'm going to translate that and post about the method that Mein used to isolate atropine. I'll also try to translate and present the method that Geiger and Hesse used. And I'll also probably post about like six other methods that I've found in contemporary literature for extracting atropine.
This is a link to the Gieger and Hesse paper I already mentioned. And here's a third historic source, "Fortgesetzte versuche über atropin" (Continued experiments on atropine) by Geiger and Hesse Hesse. Lots to translate.
...
Here below is the paper in German, with occasional comments from other authors. "G u H" after a comment refers to "Geiger und Hesse".
====================
Ueber die Darstellung des Atropins in weissen Krystallen;
von dem Apotheker Mein zu Neustadt - Göders.
Vorwort.
Als ich im August 1831. das Vergnügen hatte, Herrn Apo theker Mein in Norderney kennen zu lernen, hörte ich mit grofsem Interesse, dafs es ihm gelungen sey, ein krystallini sches Atropin darzustellen. Mit einer kleinen Probe, welche mir Herr Mein mitzutheilen die Güte hatte, stellte mein College, Herr Prof. Müller, einige Versuche an, wobei das Präparat eine zwar narkotische, jedoch nicht sehr energische
*) Dieses MG. ist also noch kleiner, als es S. 52 gefunden wurde, und die gesättigten Atropinsalze, welche starke Säuren ent halten, reagiren sauer. Neutralisirt man aber Atropin genau mit einer starken Säure, so erhält man eine basische Ver bindung. Atropin verhält sich also wie Chinin und Cinchonin. Die basischen Atropinsalze sind es aber vorzüglich, welche zum Theil leicht und ausgezeichnet krystallisiren. Sauer rea girende Atropinsalze konnten wir bis jetzt nicht zum Krystalli siren bringen, sie ziehen alle Feuchtigkeit aus der Luft an. (Vergl. jedoch oben salzsaures.) G. u. H.
Wirksamkeit zeigte. Meinen Wünschen, die Darstellungs weise des Atropins bekannt zu machen, konnte Herr Mein, durch vielseitige Geschäfte verhindert, erst jetzt nachkom men. Mit Vergnügen theile ich nun den eben erhaltenen Aufsatz meinem verehrten Freund Geiger mit der Bitte um die Aufnahme desselben in seiner geschätzten Zeitschrift mit, hoffend, dafs ihm die Bearbeitung eines Gegenstandes, um den er sich selbst so bedeutende Verdienste erworben, dop pelt willkommen seyn wird. Bonn den 7. April 1833.
Vorigen Herbst, als wir uns mit Darstellung des Atropins be schäftigten, theilte mir mein Freund Nees von Esenbeck die Nachricht von der Entdeckung des Atropins durch Herrn Mein mündlich mit ; auch erwähnt er dieser Entdeckung in den Nachträgen des dritten Theils seines Handbuchs der medi cinisch - pharmaceutischen Botanik S. 530. Seine Aeufserung aber, daſs es nur schwache narkotische Wirkungen zeige, er regte bei mir Mifstrauen in dieses Mein'sche Atropin. Ich schickte später Freund Nees v. Esenbeck eine Probe von unserm Atropin, und erhielt von demselben nachher ein Mu ster, das ich alsbald für ziemlich reines Atropin erkannte ! Die schwache Wirkung konnte deshalb nur davon herrühren, daſs man es den Thieren in Substanz beibrachte, wo es weit weni ger wirksam ist, als in wenig Weingeist gelöst, und so den Thieren beigebracht, daſs es längere Zeit im Rachen verweilt. Auch kommt es darauf an, welche Thiere man zu Versuchen wählt. Kaninchen sind wenig empfänglich für diese Gifte. Wir fütterten früher schon eins mit Belladonna - Blättern, welche es begierig in bedeutender Menge frafs, ohne die geringste nachtheilige Wirkung. Demselben Kaninchen brachte man eine Unze Succus Belladonnae in den Magen, und es zeigten sich durchaus keine Vergiftungs - Symptome. Während Vögel und fleischfressende Säugethiere sehr empfindlich dafür sind!
Herrn Mein gebührt also die Ehre, das Atropin zuerst rein dargestellt zu haben ! Zu bedauern ist es, dafs er die Be reitungsart nicht früher bekannt machte. Vielleicht schreckten ihn die so abweichenden Angaben von Brandes ab und mach ten ihn selbst in sein Atropin miſstrauisch! Gr.
In Ermangelung einer gehörigen Menge frischen Krautes der Atropa Belladonna oder einer hinreichenden Menge eines gutbereiteten frischen Extracts desselben, nahm ich zu mei nen Versuchen die bekanntlich sehr stark wirkende Wurzel der Belladonna im getrockneten Zustande. Die Wurzeln, die mir zu der Darstellung des Atropins dienten, hatte ich in einem niedrig gelegenen und daher feuchten Gartengrunde, aus humusreichem lehmigen Sand bestehend, selbst gezogen. Sie waren von zwei- und dreijährigen Pflanzen entnommen, im Spätherbste gegraben, gut gesäubert, schnell in warmer Luft getrocknet und gegen Luftfeuchte geschützt, aufbewahrt worden. So behandelt waren sie schwer und voll und auf der Bruchfläche schwach harzartig - glänzend.
Eine beliebige Menge, etwa 24 Theile dieser Wurzeln, wurden, höchst fein gepülvert, mit 60 Theilen eines Wein geistes von 86-90 p. Ct. mehrere Tage in Digestion ge stellt, dann stark ausgeprefst und dies noch einmal mit einer gleichen Menge des Weingeistes wiederholt. Die vereinigten und filtrirten Tinkturen wurden dann mit Theil pulverig trockenem Kalkerden- Hydrats durch Anreiben genugsam ver mengt, und während 24 Stunden oft geschüttelt. Nachdem durch Filtriren die Flüssigkeit von dem starken Niederschlag geschieden worden, wurde sie mit verdünnter Schwefelsäure so lange tropfenweise versetzt, bis letzteres um ein Geringes vorherrschte, was, des sich ausscheidenden Gypses wegen, ein nochmaliges Filtriren nothwendig machte. Die geistige Flüssigkeit wurde nun in eine Retorte gegeben, bis zur Hälfte oder etwas weiter abdestillirt, der Rückstand in der Retorte dann unter Hinzufügung von 6-8 Theilen reines Wassers, in einer Abrauchschaale einer sehr gelinden Wärme ausge setzt, bis aller Weingeist verdunstet war. Die rückständige Flüssigkeit, durch Filtriren nöthigenfalls geklärt und bis auf drittehalb bis zwei Theile vorsichtig eingeengt, wurde dann, nach dem Erkalten, mit einer concentrirten Lösung des koh lensäuerlichen Kali's im Wasser, am besten in flachen Ge fäfsen, tropfenweise und unter gelindem Rühren der Flüssig keit so lange versetzt, bis diese schmutzig getrübt war und nun während einigen Stunden in Ruhe gelassen. Es hatte dies zum Zweck, ein gelbliches Harz vorweg abzuscheiden, das in Weingeist gelöst, demselben, ein schillerndes Ansehen gibt und der Krystallisation des Atropins sehr hinderlich ist. Wenn die schwefelsaure atropinhaltige Flüssigkeit hinrei chend eingeengt oder nicht zu arm an Atropin war, pflegte sie auf den Zustatz des gelösten kohlensäuerlichen Kali's nach einiger Ruhe gallertartig zu gestehen. Die Mutterlauge wurde behutsam abgegossen, oder durch ein Filtrum getrennt und derselben von neuem so lange von jener Auflösung des koh lensäuerlichen Kali's zugesetzt, als sie davon noch getrübt ward.
Die bald gerinnende Mischung zeigte, 12-24 Stunden sich selbst überlassen, nicht selten auf ihrer Oberfläche oder in der Masse weifse sternartige Punkte von krystallisirtem Atropin. Beim Durchrühren sank die gallertartige Masse sehr zusammen, entliefs eine Menge Mutterlauge, wovon sie, auf ein Filter gegeben, durch Abtröpfeln und anfangs gelindes Pressen zwischen Löschpapier möglichst befreit wurde.
Da das frisch gefällte noch feuchte und unreine Atropin durch Auswaschen mit Wasser viel verlor, so wurde es zu vor getrocknet, dann zerrieben mit Wasser zu einem Teige angerührt, durch Pressen zwischen Papier die Lauge schnell entfernt und der feste Rückstand wiederum ausgetrocknet. Dies rohe Atropin in seinem fünffachen Gewicht Alkohol auf gelöst, die Auflösung filtrirt und auf ihr sechs- bis achtfaches Volum reinen Wassers ausgegossen, machte sie dasselbe mil chigt oder durch Verdunsten des überflüssigen Weingeistes nahm es doch bald diese Beschaffenheit an. Nach 12 - 24 Stunden fand man das Atropin, bei einem richtigen Verhält nifs der geistigen Lösung zu dem Wasser, büschelförmig kry stallisirt und von hellgelber Farbe, sonst aber erschien es schmutziger und sehr verworren angeschossen. Nach dem Abspühlen mit ein Paar Tropfen Wasser wurde es auf Fliefs papier gelegt und getrocknet.
Die erhaltenen Krystalle noch einmal so behandelt, wie oben das rohe Atropin, gaben ein fast weiſses und regel mäfsig krystallisirtes Alkaloid. 12 Unzen der Belladonnawur zeln gaben mir nur eine Ausbeute von nicht ganz 20 Gran reinen Atropins. Da das Wasser auf das unreine Atropin sehr auflösend einwirkt und deshalb in den Mutterlaugen sehr viel zurückbleibt, was nur mit grofser Mühe theilweise kann wiedergewonnen werden, so möchte vielleicht zweckmäſsiger eine concentrirte Kochsalz- oder Glaubersalz - Auflösung an dessen Statt in Anwendung zu bringen seyn, was ich jedoch nicht versucht habe.
Das reine Atropin ist weifs ; krystallisirbar ; in absolutem Alkohol und dem Schwefeläther der Officinen leicht auflös lich, Wasser vermag nur eine geringe Menge aufzunehmen und diese Auflösung ist sehr schwach bitter und salzig, fast geschmacklos *) ; sie bläuet das geröthete Lackmuspapier und bewirkt, sehr verdünnt auf die Pupille des menschlichen Auges gebracht, sehr bald eine anhaltende Erweiterung derselben.
Bei der Hitze des kochenden Wassers verflüchtigt das Atropin sich nicht ; aber zwischen zwei Uhrgläschen einer hö heren Temperatur ausgesetzt, schmilzt es zuerst, verwandelt sich dann in Dämpfe, die das befeuchtete rothe Lackmus papier bläuen und an dem kaltgehaltenen oberen Glase zu einem firnifsartigen Ueberzuge sich verdichten, der übrigens
*) Wir fanden sie immer sehr widerlich bitter. G. u. H.
sich wie unverändertes Atropin verhält. Im Löffel an der Flamme erhitzt, schmilzt es schnell, stöfst brenzlichriechende Dämpfe aus, braunt und entzündet sich ; brennt mit hellgel ber, wenig rufsender Flamme und hinterlässt keine Asche.
Mit den Säuren scheint das Atropin bestimmte salzartige Verbindungen einzugehen und das schwefelsaure und essig. saure Atropin leichter, als das salz- oder salpetersaure im kry stallinischen Zustande erhalten werden zu können. Das reine Kali schlägt aus den Auflösungen der Atropinsalze das Atropin mit weifser Farbe nieder. Das Aetzammonium thut dasselbe, ein geringer Ueberschufs desselben aber löst den Niederschlag augenblicklich wieder auf * ). Die wässerige Auflösung des Atropins wird durch den wässerigen Galläpfel- Aufguſs stark und weifs niedergeschlagen. Mit dem salzsauren Golde gibt sie citronengelbe und mit der Platinsolution isabellfarbene Niederschläge.
Charakteristisch scheint das Verhalten des Atropins zu dem etwas sauren salzsauren Golde zu seyn ; der citronen gelbe Niederschlag nämlich nimmt nach einiger Ruhe eine krystallinische Structur an und scheint eine doppelsalzartige Verbindung des Atropins mit dem salzsauren Golde darzu stellen **).
Die concentrirte Schwefelsäure, Salpetersäure und Salz säure lösen die Atropin - Krystalle ohne Gasentwickelung auf. Diese Auflösungen sind farblos. Durch Wärme- Einwirkung bräunt sich die Schwefelsäure etwas ; die Salpetersäure nimmt eine hellgelbe Farbe an und die Salzsäure bleibt bei Ver suchen im Kleinen -- ungefärbt ***) .
*) Vergl. unsere Erfahrungen S. 56. G. u. H.
**) Dieselbe Beobachtung machten wir auch. G. u. H.
***) Diese Meinische Darstellungsart des Atropins aus den Bella donna w urzeln empfiehlt sich sehr durch ihre Einfachheit
====================
The asterisks within text line up with comments that have asterisks. I feel like it might be clearer if I added superscript numbers, but so far I've kept the text intact.
...
Mein used roots of Atropa Belladonna, dried and powdered. He soaks the powder in concentrated ethanol (86 to 90%) for several days, then presses it vigorously, and retains the ethanol. He redissolves the solids in ethanol, presumably lets it sit, and filters/presses again. He combines the ethanol from the two pressings, he mixes in calcium hydroxide powder, and shakes the solution frequently for 24 hours. A heavy precipitate is removed by filtration and the liquid is kept.
Mein then removes calcium from the liquid by adding in dilute sulfuric acid dropwise, precipitating out calcium sulfate (gypsum). He then distills off half of the ethanol, adds in a little water to the residue in the retort, and evaporates off the last of the ethanol under gentle heat. There will still be liquid from the water though and he filters this of solids, concentrates it, and adds in concentrated potassium carbonate solution by drops while stirring, making the liquid cloudy and turbid. This is allowed to sit for a few hours. Reportedly, this is to remove a yellow resin that hinders the crystallization of the atropine.
Next he concentrates the liquid, forming a jelly. The liquid of the jelly can be poured off, or filtered out if the jelly is thick, and then a potassium carbonate solution is added again, but only so long as drops of it increase the cloudiness of the liquid, if I'm reading correctly. Then he lets it sit for 12 to 24 hours. ... I'm.... running low on motivation needed to decode translated antiquated speech. Here's the translated text:
The soon curdling mixture, left to itself for 12-24 hours, not infrequently showed white stellate points of crystallized atropine on its surface or in the mass. When stirred, the gelatinous mass collapsed, and a quantity of mother liquor escaped, from which it was placed on a filter and freed as far as possible by draining and initially gently pressing between blotting paper.
So like....let it sit, and crystals start for form, but in a gel. Stir the gel, and water separates. And then you filter it... and keep the residue rather than the filtrate liquid, I think. And that will be precipitated atropine. I think. Nice.
Since the freshly precipitated atropine, which was still moist and impure, lost a lot by washing out with water, it was first dried, then ground up and mixed with water to form a paste, the lye was quickly removed by pressing between paper and the solid residue dried out again. This crude atropine was dissolved in five times its weight of alcohol, the solution filtered and poured out to six to eight times its volume of pure water, making it milky or, through the evaporation of the superfluous spirit of the wine, it soon assumed this condition. After 12 to 24 hours the atropine was found, if the ratio of the spiritual solution to the water was correct, crystallized in clusters and of a light yellow color, but otherwise it appeared dirtier and very confusedly shot. After rinsing with a few drops of water, it was placed on blotting paper and dried.
Above he's just purifying the atropine already crystallized. I think "the lye" here, (die Lauge) is referring to an alkaline solution (not necessarily to sodium hydroxide or potassium hydroxide), and specifically he's referring to the potassium of the potassium carbonate, rather than the alkaline atropine. He wants to remove the potassium by washing, but not wash away too much atropine in the process. He makes a paste by mixing the impure atropine with just a little water, and presses the paste between layers of filter paper. Then he keeps the solid residue and and dries it out and calls that atropine. The internet tells me that atropine sulfate has a comparable solubility in water to potassium carbonate, and possibly a little higher, so this step confuses me. Next he dissolves the solid in ethanol and filters. I believe he retains the liquid here rather than the residue, and mixes that with water, which becomes cloudy. Sometimes the cloudiness only appears after letting the thing sit for awhile, which he interprets as allowing some of the ethanol to evaporate off.
After 12 to 24 hours, new crystals form, which are dirty yellow, when they should be white? Again he collects the crystals, adds a little water, and now dries on one sheet of blotting paper rather than pressing between sheets of filter paper.
How much did he get?
The crystals obtained, treated again in the same way as crude atropine above, yielded an almost white and regularly crystallized alkaloid. 12 ounces of belladonna root only gave me a yield of not quite 20 grains of pure atropine. Since the water has a very dissolving effect on the impure atropine and therefore a great deal remains in the mother liquor, which can only be partially recovered with great difficulty, it might be more expedient to use a concentrated common salt or Glauber's salt solution instead. which I haven't tried though.
A weight of 12 ounces is 340 grams. A weight of 20 grains is 1.3 grams. Pretty awful.
Shall we investigate the Geiger and Hesse method now? I think so.
...
It starts with the authors saying, "I bet you're all sick of hearing about atropine!", so apparently there were earlier publications. They go over the method of Brandes, and conclude that he just turned belladonna into ammonia, like a chump.
...
This is a... very thorough paper. Much more investigative than the Mein paper. They do lots of different types of reactions with belladonna to determine which reactions preserve the bioactive features of the plant in the reaction product. For example, they find that treating the plant with alkali and heat will destroy atropine, and they determine atropine's solubility in different solvents. I'm still reading, but here's a good terse paragraph:
Nach diesen angestellten Versuchen zeigt sich, dafs auch hier die beste Bereitungsart des Belladonna - (und Bilsen kraut ) Extracts die ist, das frische oder trockne Kraut mit Wasser, am besten kalt, zu erschöpfen, den Auszug vom Satzmehl zu trennen, das eingedickte Extract mit Alkohol zu behandeln, von dem geistigen Auszug den Weingeist abzu destilliren und den Rückstand zur gehörigen Consistenz ein zudicken.
